О проблему ботулинумске терапије спастичне парезе након можданог удара

Андреи Королев, неуролог, говори нам о ботулинској терапији спастичне парезе након можданог удара..  

Спастиц паресис

Спастична пареза која се развила након можданог удара, по правилу, траје током цијелог живота пацијента. Истовремено се развијају секундарне промене у мишићима, тетивама и зглобовима. У том смислу, релевантан је развој приступа лијечењу спастичности мишића, укључујући употребу ињекција ботулинум токсина..

Андреј Анатолијевич Королев, неуролог, доктор медицинских наука, члан Удружења неуролога из Санкт Петербурга, Међурегионална јавна организација ботулинумских терапеута

Спастички мишићни хипертон се одликује појавом повећања отпора при првим брзим пасивним покретима, а затим изненадним падом - феноменом "склопивог ножа" према Шеррингтону. Тренутно, спастичност се подразумева као моторичко оштећење, које је део синдрома лезије горњих моторичких неурона, које карактерише повећање мишићног тонуса зависно од брзине, а које је праћено повећањем рефлекса тетива као резултат хипер-ексцитабилности рецептора растезања.

Када се једном развије, спастична пареза, по правилу, траје током читавог живота пацијента. Штавише, ако спастичност траје дуже време, развијају се секундарне промене у мишићима, тетивама и зглобовима (фиброза, атрофија, контрактура). Лечење спастичне парезе је готово немогућ задатак. У том смислу, развој приступа у лечењу спастичности мишића, заснован на проучавању механизама његовог развоја, је толико важан..

За корекцију мишићног хипертонуса често се користе различите методе физиотерапије, физикалне терапије, рефлексологије, као и фармаколошки третман у облику именовања мишићних релаксаната..

Препарати ботулинум неуротоксина типа А, као ефикасан метод за лечење статике после можданог удара.

Последњих година у лечењу пост-мождане спастичности коришћени су препарати ботулинум неуротоксина типа А. Овај метод лечења је недавно предложен за практиканте лекара, упркос чињеници да се први штампани извештај о употреби блокаде ботулинум токсина појавио у штампи пре више од 20 година..

У поређењу са постојећим методама лечења мишићног хипертонуса, локална примена ботулинум токсина има низ несумњивих предности. Прво, лечење се добро подноси и није повезано са ризиком од озбиљних компликација. Друго, могуће је изабрати један или неколико мишића за убризгавање и изабрати дозу лека која обезбеђује жељени степен релаксације..

Механизам деловања ботулинум токсина

Познато је да је ботулизам озбиљна заразна болест, која се манифестује парализом периферног мишића и аутономним поремећајима због повреде периферне холинергичке медијације изазване ботулинум неуротоксином. Тренутно је познато 8 серолошких подтипова ботулинум токсина: А, Б, Ц1, Ц2, Д, Е, Ф, Г. Ботулизам код људи може бити узрокован серотипом А, Б, Е, Ф, Г, али тип А је најснажнији..

И у свом природном облику иу облику лекова, ботулинум токсин је мешавина различитих протеина. Њихови главни састојци су неуротоксини и нетоксични протеини. Неуротоксин се састоји од два полипептидна ланца (лаког - масе 50 кДа и тешког - масе 100 кДа), који су повезани са једном дисулфидном групом и једним атомом цинка. Таква структура молекула неуротоксина доводи до лабилности његове конформације и нестабилности на дејство механичких, физичких и хемијских фактора који доводе до губитка биолошке активности. У свом дозном облику, неуротоксински ланци су окружени и стабилизовани великим пептидним молекулима хемаглутинина и нетоксичних протеина који нису хемаглутинин. Велика молекуларна тежина нетоксичног дела комплекса (730 кДа) омета и раздвајање неуротоксина и његову брзу дифузију у околна ткива, чиме се обезбеђује локализација ефекта. Међутим, присуство протеинских молекула је фактор који доприноси формирању неутрализујућих антитела на читав комплекс неуротоксина и хемаглутинина, што може бити узрок секундарне неосетљивости пацијената на поновљене ињекције лека..

Дешифрује се аминокиселински састав неуротоксина типа А, у лаком ланцу се налази 448 аминокиселина, у тешком ланцу 848. Остали серотипови ботулинум токсина разликују се по броју и секвенци аминокиселина, углавном у лаком ланцу..

Главни механизам деловања свих врста ботулинум токсина је пресинаптичка блокада ослобађања ацетилхолина из нервног терминала периферне холинергичке синапсе..

Пренос нервног импулса у холинергичну синапсу се одвија у неколико фаза. У пресинаптичком нервном терминалу, ацетилколин се континуирано синтетише и акумулира у облику везикула које се транспортују до пресинаптичке мембране, тако да молекул медијатора може досећи синаптички расцеп и комуницирати са специфичним холинергичким рецепторима постсинаптичке мембране. На овом месту постсинаптичке мембране долази до мембранског потенцијала и долази до контракције мишићних влакана. Међутим, процес транспорта ацетилхолинских везикула до пресинаптичке мембране се не дешава спонтано, већ је активан коришћењем комплекса специфичних транспортних протеина, од којих су главни СНАП-25, синтаксин и синаптобревин.
То су транспортни протеини који су мета ботулинум неуротоксина. Када ботулинум токсин уђе у мишић или други циљни орган (са протоком крви током ботулизма или у терапеутске сврхе када се убризгава), молекули комплекса токсина допиру до завршетака нерва аксона, везују се за њих, а затим се део неуротоксина убацује у цитосол нервног терминала, где се разбија у кратак и лонг цхаин. Кратки ланац (који је зависна од цинка, протеаза) раздваја транспортни протеин неповратно и специфично, чиме се онемогућава улазак ацетилхолина у синаптички расцеп и контракцију мишића..

Ефекти ињекције ботулинум токсина и методе за њихово продуљење

Код интрамускуларне примене ботулинум токсина развијају се два ефекта: директна инхибиција алфа-мотонеурона на нивоу неуромускуларне синапсе и инхибиција гама-мотонеуронске холинергичке синапсе на интрафузном влакну. Смањење гама активности доводи до релаксације интрафузијских влакана мишићног вретена и смањује активност 1а-аферента. Ово доводи до смањења активности оба мишићна рецептора истезања и еферентне активности алфа и гама мотонеурона. Клинички се то манифестује израженом релаксацијом убачених мишића и значајним смањењем бола у њима..

Када се примењује локално у терапијским дозама, ботулинум токсин не продире у крвно-мождану баријеру и не изазива значајне системске ефекте. Процес пресинаптичког цијепања транспортних протеина ботулинум токсином је неповратан и траје у просјеку 30-60 минута, тако да је специфични ботулинум антитоксин дјелотворан само пола сата након примитка токсина од стране циљних органа. Упркос чињеници да се ћелијски ефекти развијају веома брзо и неповратно, клинички релаксирајући ефекат мишића након убризгавања почиње да се манифестује након неколико дана. Међутим, постоје опажања и за непосредан почетак ефекта, и за одложено 3-4 недеље.

1-2 месеца након убризгавања почиње процес раста нових нервних терминала из аксона, где је транспорт ацетилхолина претходно блокиран, са формирањем нових функционално активних неуромускуларних синапси (клијање), што на крају доводи до обнављања мишићних контракција после 3-6 месеци након ињекције, али понекад трајање ефекта траје до 1 године или више.

Хистолошке студије су показале да чак и након 30 поновљених ињекција у исти мишић, не долази до иреверзибилне деинервације и атрофије..

Изузетно је важно развити начине да се побољша и продужи ефекат ињекције, јер честе поновљене ињекције могу довести до формирања антитела, а такође значајно повећати трошкове лечења. Откривено је да се трајнији и потпунији ефекти токсина појављују уз максималну контракцију мишића, уз довољну интрацелуларну концентрацију калцијумових јона (могуће калијума), када су изложени ниским температурама. Стога, током припреме за терапеутску ињекцију у трајању од 2 недеље, пацијенту се саветује да узима калцијум и калијум суплементе витамином Д, непосредно пре убризгавања и одмах након тога - да охлади подручје ињекције, као и да интензивно напне ињекционе мишиће 15-30 минута након захвата..

Величина поља деиннервације узрокована ињекцијом токсина зависи од дозе токсина и запремине ињектираног раствора. Најбољи резултати се постижу равномерном расподелом лека у неколико тачака дуж једног мишића. Поред тога, долази до потпуније блокаде нервних завршетака убризгавањем токсина близу крајњих моторних плоча периферног нерва..

Тренутно се прикупљају докази који указују да су ефекти ботулинум токсина много сложенији и шири од привременог локалног блока проводљивости на терминалима алфа-мотонеурона. Очигледно, постоји блокада и интрафузних и ванфузних влакана, која могу објаснити шири опсег дејства токсина на терминалу осетљивих влакана различитих модалитета. Посебно, ово може објаснити брзи аналгетски ефекат ињекције ботулинум токсина. Због деаферентационог механизма рецептора мишићног вретена и других типова осетљивих система, ботулинум токсин може имати индиректан ефекат на прелазеће делове централног нервног система. Проучавање моторичког потенцијала открило је смањење латентних периода његових компоненти, смањење активације паријеталне кортекса и каудалног додатног моторног подручја током позитронске емисијске томографије, промену реципрочне инхибиције на нивоу кичмене мождине код пацијената са спастичном парезом после можданог удара..

Начин примене препарата ботулинум токсина

Треба избегавати примену више од 300-400 ИУ у једној ињекцији. До данас нису идентификоване озбиљне нуспојаве препарата ботулинум токсина када се користе у препорученим дозама. Може доћи до прекомерне слабости мишића, али временом се поново успоставља снага мишића. Може постојати и секундарна резистенција на лекове, за превенцију која се препоручује да се узме интервал од најмање 12 недеља између ињекција. Такође није било ефекта интеракције ботулинум токсина и централно делујећих оралних мишићних релаксаната..

До данас, широко распрострањена употреба ботулинум терапије за спастичност након можданог удара је у великој мјери ограничена на високу цијену лијека. Међутим, студија проведена у Њемачкој за проучавање дјелотворности три могућности лијечења спастичности након можданог удара: физиотерапија, ботулинумска терапија + физиотерапија, баклофен + физиотерапија - показала је да је смањење спастичности комбинацијом ботулинум токсина и физиотерапије три пута значајније него код употребе баклофена и физиотерапије, а десет више него када се користи једна физиотерапија. Процјена трошкова / дјелотворности третмана спастичности након можданог удара била је мања када је кориштен ботулинум токсин и физиотерапија у односу на друге методе лијечења.

За разумнији рецепт за лек, О'Бриен С. (Мусцле анд Нерве, 1997) препоручује придржавање следећег алгоритма за прописивање препарата ботулинум токсина за пост-мождану спастичност (слика испод).

 

У овом алгоритму, Ц. О'Бриен не препоручује ботулинумску терапију фиксним контрактурама у зглобовима. У ситуацији фиксне контрактуре узроковане скраћивањем тетива или дистрофичних промјена у самом зглобу, увођење ботулинум токсина опушта спастичне мишиће, али се волумен кретања у зглобу не повећава и моторне функције остају исте. Међутим, према Е. Д. Белоусовој (Неурологицал Јоурнал, 2001), због присутности функционално неповољне контрактуре (рука, еквиноварска деформација стопала), која не осигурава функционирање екстремитета, изражен болни синдром, увођење ботулинум токсина у спастичне мишиће је оправдано.

У овом тренутку, израчунавање дозе препарата ботулинум токсина типа А, као и тачака њеног увођења у циљне мишиће за различите манифестације спонтичности након можданог удара, одређује се према препорукама Брин М.Ф. и групе за спастичност (табела испод)..

Према овим препорукама, минимална доза неуротоксина се даје са благим степеном спастичности, максимална доза - са израженим степеном спастичности и великом величином мишића. Укупна доза лека не треба да прелази 400 У.

Код свих болесника са спастичким поремећајима покрета након можданог удара, због повећаног флексорског зглоба зглоба и прстију, препоручује се увођење ботулинум токсина у следеће мишиће: радијални флексор зглоба за 20-40 У, улнарски флексор зглоба за 20-40 У, површински флексор прстију за 20- 40 У, флексор дубоких прстију за 30-60 У. Укупна доза лека је 75-150 У. Ињекције свих ових мишића (у 1-2 тачке) се врше са ињекционом иглом у смеру попречном на подлактицу уз постепено увођење лека у сваки мишић. У преосталим циљним мишићима горњег екстремитета, увођење ботулинум токсина зависи од клиничког обрасца..

У доњем екстремитету, због повећања мишићног тонуса у групи мишића стражњег потколенице, испада да задња мишићна група поткољенице (гастроцнемиус или солеус) има водећу улогу у спастичности. Ако се високи тон у скочном зглобу (са дорзалном флексијом стопала) одреди када је зглоб колена продужен, али значајно слаби током флексије, то указује на водећу улогу гастроцнемиус мишића у спастичности, јер мишић колена, који учествује као флексија у колену, има водећу улогу и у плантарној флексији глежња. У овим случајевима, 100-150 У ботулинум токсина се убризгава у четири тачке гастроцнемиус мишића (25-35 У у свакој тачки). У случајевима када је спастичност подједнако изазвана и гастроцнемиусом и солеусом, додатно, у дози од 50-100 ИУ у две тачке (25-50 ИУ), лек се убризгава у солеус мишић. Избор преосталих мишића циљних ногу такође зависи од клиничког обрасца [34].

Максимални ефекат након ботулинумске терапије се уочава у просеку 2-3 недеље након ињекције. Поновљено повећање спастичности мишића јавља се, у правилу, 4-6 месеци након увођења ботулинум токсина, што захтева понављање процедуре.

У закључку треба напоменути да је у свим случајевима након физикалне терапије потребна активна физиотерапија и физичка рехабилитација. Терапија ботулинумом не замјењује физиотерапију и физиотерапију, што чини основу рехабилитацијског програма за пацијенте који су имали мождани удар, већ представља само саставни дио цјеловитог рехабилитацијског третмана за побољшање моторичке функције..

Значајан број питања везаних за употребу ботулинум токсина за спастичност захтевају даље истраживање. Прво, да ли је безбедно и ефикасно користити велике дозе ботулинум токсина, који је често неопходан за тешку спастичност код многих мишића код пацијената након можданог удара? Друго, у којим терминима од тренутка можданог удара треба да се спроведе ботулинска терапија? Треће, које су оптималне дозе и тачке давања лека различитим мишићима? Четврто, каква је комбинација медицинске рехабилитације и ботулинум терапије оптимална у различитим периодима болести?

Дакле, проблем рехабилитационог третмана пост-можданог спастичног мишићног хипертонуса помоћу ботулинум токсина дуги низ година заузима једно од важних мјеста у практичној неурологији и неурорехабилитацији и захтијева даљње проучавање..

Он материалс лврацх.ру