Ботулинум токсин - нова ријеч у клиничкој неурофармакологији

Ињекције ботулинум токсина постале су метода избора у бројним тешким, отпорним на традиционалне терапије. Усклађеност са правилима примене ботулинум токсина развијеног на основу клиничког искуства омогућава дуго чување осетљивости пацијената на лекове који га садрже.

Ботулинум токсин типа А (БТ-А), протеин који се састоји од тешких (100 кД) и лаких (50 кД) ланаца повезаних дисулфидним мостом, је најснажнији токсин од 7 антигенски различитих неуротоксина синтетисаних анаеробном бактеријом Цл. ботулинум. Висока тропичност БТ-А до колинергичких нервних завршетака и његова способност да блокира ацетилхолинску егзоцитозу (АЦХ) у синаптичком расцепу неуромускуларне синапсе услед уништења комплекса СНАП-25 протеина омогућава стање интрамускуларне примене токсина. Клинички ефекат БТ-А манифестује се у виду релаксације мишића и могућности корекције тонуса мишића и поремећаја кретања. Међутим, терапијски ефекат БТ-А је реверзибилан. АЦЦх трансмисија се обнавља проклизавањем нервних терминала и формирањем нових синаптичких контаката, који се обично јављају у року од 3-4 месеца и поново обезбеђују инервацију парализованог мишића. Стога, ињекције БТ-А треба поновити..
Могућност коришћења терапеутског потенцијала ботулинум токсина први пут је изразио Кернер Ј. почетком КСИКС века. Кернер је пророчки прогнозирао 1981. године, када је офталмолог Сцотт А. објавио први извјештај о лијечењу страбизма са БТ-А. Сцотт А. је отворио пут клиничким студијама БТ-А у многим медицинским специјалитетима - офталмологији, неурологији, оториноларингологији, педијатрији, гастроентерологији, урологији, козметологији, итд. -А.

Образложење за лечење ботулинум неуротоксином

БТ-А делује и на ванфузна мишићна влакна и на интрафузијска влакна мишићних вретена, чиме се смањује активност алфа и гама мотонеурона. Ово је омогућило употребу токсина у условима повећане мишићне активности, као што је дистонија и спастичност. БТ-А такође блокира ослобађање предајника на завршетцима пре- и постганглионских холинергичких нерава аутономног нервног система, који је пробудио интерес за његову употребу за повећану активност глатких мишића (на пример, акалазија) или патолошку активност жлезда (на пример, хиперхидроза). Недавне студије указују на способност БТ-А да инхибира ослобађање глутамата повезаног са геном калцитонина, као и инфламаторни медијатор супстанце П, што омогућава да се БТ-А користи разумније у лечењу болних синдрома. Велики број студија је показао присуство УБТ-А у централном механизму деловања, иако се још увек не сматра клинички значајним..

Безбедност лечења БТ-А

Због чињенице да се БТ-А све више користи са великим бројем дозвољених и неодобрених очитавања, важно је имати максимално знање о његовој безбедности и преносивости. Препознато је да третман БТ-А има веома добар профил безбедности и толеранције. Ова тврдња је подржана дугогодишњим клиничким искуством са употребом токсина за бројне терапијске индикације, укључујући дистонију, спастичност, поремећаје глатких мишића, болести жлезда и болне синдроме. Сигурност БТ-А је подвргнута детаљној клиничкој евалуацији у бројним рандомизираним, плацебо контролисаним и отвореним испитивањима са широким спектром терапијских индикација..
Третман са БТ-А може бити праћен појавом малог броја нежељених ефеката углавном због локалне дифузије токсина у суседна подручја: на пример, дисфагија након ињекције БТ-А у вратне мишиће у лечењу тортиколиса или птозе горњег очног капка и диплопије у случајевима БСП третмана. или ХС. Ограничавање дифузије неуротоксина са места ињекције је повезано са дозом лека, запремином ињектабилног раствора и техником убризгавања. Пошто је степен хемодернервације циљних ткива произведених токсином зависан од дозе, тако се сматра да су споредни ефекти БТ-А зависни од дозе. Међутим, постоје супротна гледишта. Дакле, Леес А.Ј. ет ал. нису нашли корелацију између дозе токсина и инциденције дисфагије у лечењу цервикалне дистоније (ЦД).
Поред локалних нуспојава, постоји могућност системске дистрибуције токсина који може проузроковати оштећења дисталних колинергичких завршетака, што потврђују резултати електромиографске студије (ЕМГ). Локални механизам деловања БТ-А минимизира ризик од системских ефеката који могу бити имуног карактера - на примјер, ријетки случајеви симптома сличних грипи, неуропатија брахијалног плексуса. Описани су и изоловани случајеви генерализоване слабости (синдром налик ботулизму), чији патогенеза остаје нејасна. Претпоставља се да је степен везивања токсина за рецепторе новоотворених нервних завршетака ослабљен, а ефекат БТ-А након поновљених ињекција може се манифестовати на удаљености од места убризгавања због одређеног системског ширења..

Због корелације клиничког ефекта ове врсте терапије са степеном локалне блокаде неуромускуларне трансмисије, контраиндикована је употреба БТ-А у болестима са претходним оштећењем неуромускуларне трансмисије. У литератури се описује случај системског ефекта са локалном применом токсина у облику субклиничког миостеног синдрома. Међутим, у новијим публикацијама могу се наћи описи успешне примене препарата ботулинум токсина у лечењу спастичких тортиколиса код пацијената са мијастенијом..
Пошто БТ-А терапија подразумева редовне поновне ињекције, питање безбедности лечења током дужег периода је веома важно. Објављене студије о дуготрајној употреби БТ-А потврђују одржавање повољног сигурносног профила. У исто време, опажени су нежељени догађаји који су обично локализовани на месту убризгавања, били су благи или умерени, били су реверзибилни и несистемски. Мета-анализа сигурности и подношљивости БТ-А показала је да су једине нуспојаве које су уочене значајно чешће у третману ЦД и БСП у поређењу са контролом биле локалне слабости и птозе. Уопштено, резултати рандомизираних контролисаних испитивања и искуства дуготрајне употребе БТ-А у клиници карактеришу овај начин лијечења као сигуран с потенцијално мањим ризиком од компликација у успоредби с алтернативним терапијама..
Званично одобрене контраиндикације за употребу БТ-А је мало. То укључује трудноћу, ау акутним фазама разних болести препоручује се увођење сљедеће дозе да се одложи до опоравка. У литератури, међутим, не постоји ниједан извештај о негативном утицају БТ-А на трудноћу, порођај или новорођенче. Штавише, бројне публикације сведоче о безбедној поновној употреби БТ-А током трудноће..
Коначно, широко распрострањена употреба БТ-А за корекцију хиперкинетичких бора код здравих особа је још један јак доказ сигурности ове терапије..

Практични аспекти третмана БТ-А

БТ-А се убризгава у циљана ткива (тракасти и глатки мишићи, жлезде, кожа). Избор ефективне дозе углавном зависи од мишићне масе - веће мишиће захтевају велике дозе. Мање дозе могу бити потребне код пацијената са претходном слабошћу, жена и пацијената са ниском телесном масом..
Патолошки активне мишиће карактерише присуство мишићне хипертрофије, густине, осетљивости и видљиве патолошке мишићне активности. ЕМГ може бити користан за контролу увођења БТ-А у мале или дубоке мишиће..
Блокада холинергичке трансмисије индуковане БТ-А обично траје 3-4 месеца. Пацијентима су потребне понављане ињекције у редовним интервалима од 12 недеља. Почетак побољшања се обично запажа 1-2 недеље након увођења БТ-А. Период стабилног стања завршава се постепеним враћањем симптома до тренутка када је потребна поновна ињекција..

Ефикасност лечења БТ-А

БТ-А се етаблирао као високо ефикасан метод третмана. На степен клиничке ефикасности БТ-А утичу многи фактори, као што су доза, број и локација ињекција, мишићна активност и температура. Повишена температура инхибира ефекат БТ-А и, супротно томе, хипотермија повећава просечно трајање неуромускуларног блока за 7 дана.

Несумњиви лидери у броју опсервација и акумулираног искуства у употреби БТ-А су болести нервног система, на основу којих се клинички сликају грчеви мишића. Локалне ињекције БТ-А у циљне мишиће које формирају патолошке дистоничне покрете и положаје су метода избора у третману фокалне дистоније која је отпорна на друге терапије, као што су ЦД и БСП. Код ових болести, БТ-А обезбеђује ефекат довољан да елиминише абнормалне мишићне контракције док одржава нормалну функцију..
Између 70% и 90% пацијената са ЦД има значајно побољшање у постуралном деформитету и изразит аналгетски ефекат БТ-А. Прецизнија примена токсина под контролом ЕМГ омогућава употребу нижих доза. Понављања болести, по правилу, не достижу почетни ниво озбиљности, па се дозе БТ-А могу смањити поновљеним ињекцијама. Главни циљ лечења ЦСД је постизање одрживе терапијске ремисије..

Локалне ињекције БТ-А сада су постале призната метода избора у лечењу пацијената са прилично честим обликом фокалне дистоније - БСП. Третман уз употребу токсина осигурава дуго одсуство симптома болести до развоја ремисије. Дванаест година посматрања од стране Хауссерманн П. ет ал. код пацијената са БСП потврђено је да лечење БТ-А обезбеђује дуго одсуство симптома болести.
Увођење БТ-А у праксу третирања ГФС-а довело је до постизања значајног побољшања у скоро 100% случајева. Циљеви ГФС терапије су обезбјеђивање функционалног побољшања, као и превенција могућих естетских компликација. Елстон Ј.С. Сматра да је БТ-А најједноставнији и најсигурнији третман за ГФС, што доводи до слабљења патолошких контракција мишића у просеку од 15 недеља.

Друга важна индикација за употребу БТ-А је спастичност, стање хипертоније са повишеним тетивним рефлексима узрокованим губитком инхибиторне контроле од стране централних неурона. БТ-А ињекције предлажу нови, фокусирани приступ управљању спастичношћу. Индикације за именовање БТ-А укључују спастичност, ометање и дневну активност пацијента; спастичност отпорна на традиционалне методе лијечења; спастичност која укључује антагонистичке мишиће који су у интеракцији са агонистичком функцијом. Употреба БТ-А за третман спастичности има неколико предности. Ова метода је једноставна за извођење и може се примијенити амбулантно, а токсин не изазива нуспојаве карактеристичне за системске лијекове и друге методе лијечења спастичности..
Циљеви лечења БТ-А спастичности укључују побољшање функције (покретљивост и спретност) и, као резултат, олакшавање рехабилитације, смањење бола, спречавање развоја контрактура, олакшавање спровођења хигијенских процедура и побољшање квалитета живота пацијента. Функционални ефекат је несумњиво главни циљ третмана, чије се постизање, међутим, не може очекивати у случајевима са ограниченим или одсутним активним покретима у зглобу..

Међу факторима који утичу на ефикасност терапије спастичношћу са БТ-А додатно се издваја комбинација ињекција са физиотерапијом и другим рехабилитационим техникама. Комбинована употреба различитих типова третмана у раној фази опоравка (мање од 12 мјесеци након можданог удара) може побољшати дугорочну мобилност пацијената. Бројне студије су показале могућност повећања ефикасности третмана спастичности електростимулацијом..
Многе студије указују на позитивне ефекте БТ-А ињекција у смислу повећања опсега покрета, смањења тонуса мишића или побољшања хода код пацијената са церебралном парализом. Карактеристике употребе БТ-А у педијатријској пракси укључују увођење токсина у растући мишић и израчунавање потребне дозе, узимајући у обзир тежину пацијента. Резултати од Еамес Н.В.А. омогућити нам да разговарамо о могућности коришћења БТ-А за повећање дужине гастроцнемиус мишића код дјеце која могу самостално ходати уз церебралну парализу.
Ретроспективну мултицентарну студију са највећим бројем опсервација (758 пацијената) спровела је Бакхеит А.М.О., која је пријавила постизање доброг клиничког ефекта са церебралном парализом са просечним трајањем од 19 недеља у 82% БТ-А доза. МацЛеан Ј.Г. ет ал. размотрити БТ-А терапију као интегралну компоненту у дугорочном третману церебралне парализе и препоручити употребу стимулације нерва током ињекције.
Начини повећања ефикасности БТ-А у церебралној парализи укључују правилну селекцију пацијената, правилан избор циљних мишића, обавезну комбинацију са физиотерапијом и друге методе рехабилитационих програма..

Отпорност на третман БТ-А

Већини пацијената са дистонијом и спастичношћу су потребне БТ-А ињекције дуги низ година. У неким случајевима, осетљивост на лечење може бити одсутна већ при првој ињекцији лека. Ова ситуација се назива примарна отпорност. У ретроспективној мултицентарној студији са великим бројем опсервација (758 пацијената) није било клиничког ефекта у 3% случајева церебралне парализе. Узроци примарне резистенције на БТ-А, према Поеве В., вероватно су хетерогени и укључују погрешну идентификацију мишића за ињекције, неуспех у идентификацији дубоких мишића, недовољне дозе и могућност да имају низак титар неутрализујућих антитела..
У неким случајевима, са добрим почетним ефектом, развија се толеранција према лечењу, названа секундарна резистенција. У већини случајева, БСП и ГФС резистенција се не примећују ни након 4 или 5 година континуиране употребе БТ-А, док до 15% пацијената са ЦДД-ом губи осјетљивост на лијечење након прве и накнадне ињекције БТ-А.

Секундарна отпорност може бити узрокована формирањем антитела на токсин. Верује се да пацијенти који примају веће појединачне дозе или честе повишене ињекције имају већи ризик од антитела. Због тога, треба применити најмању ефективну дозу БТ-А и што је ређе могуће. Препоручени интервал између ињекција је најмање 12 недеља. Верује се да млађи пацијенти имају већи ризик антитела..
Која је тактика управљања пацијентима са позитивним тестовима за неутрализацију антитела? Присуство антитела није казна за пацијента, лишавајући га наде за могућност ефикасног лечења. Такви пацијенти имају шансу за успешну терапију ињекцијама токсина серотипа Б. Поред тога, титар антитела такође пролази еволуцију. Након прекида терапије БТ-А, код већине пацијената, титри анти-буллоттокин антитела типа А су смањени, што им даје могућност да поново користе лекове БТ-А.
У случајевима са негативним тестовима на присуство антитела, могући су и други узроци секундарне резистенције, међу којима, према Гелб Д.Ј. ет ал., главна је могућа промена у дистонском мишићном обрасцу врата на ЦД-у. Ова промена се може превазићи ињекцијама контролисаним ЕМГ-ом..

Резултати бројних истраживања указују на то да су ињекције препарата БТ-А третман са високим терапеутским потенцијалом. Локална примена БТ-А очигледно слаби дистоничну и не-тонску хиперкинезију, смањује тежину спастичности, чиме се побољшава квалитет живота пацијената и њихове функционалне способности. БТ-А терапија је добро толерисана од стране пацијената и карактерише је повољан безбедносни профил..

Басед он .пхарматеца.ру