"Мистериозни молекул века" - овај епитет ботулинум токсина заслужио је од светске неуролошке заједнице 2000. године - тачно хиљаду година од почетка борбе са њом, а последњих година - због његове ефикасне употребе за лечење пацијената са различитим болестима.
Орлова Олга Ратмировна - неуролог, доктор медицинских наука, професор катедре за нервна обољења Првог московског државног медицинског универзитета. И.М. Сецхенов и Катедра за пластичну и реконструктивну хирургију, козметологију и ћелијске технологије РНИМУ, предсједник Међурегионалне јавне организације специјалиста за ботулинумску терапију (МООСБТ)
Позадина и механизам деловања ботулинум токсина
Ботулизам - тешка инфективна болест
Цлостридиум ботулинум је анаеробна бактерија која производи споре отпорне на топлоту које, клијавањем, производе токсин назван ботулинум токсин. Ботулизам је тешка инфективна болест која се манифестује парализом периферног мишића и аутономним поремећајима због повреде периферне холинергичке медијације изазване ботулинум неуротоксином. Име "ботулизам" или "тровање кобасицама" потиче од латинске ријечи ботулус, што значи "црна кобасица".
Тренутно је познато 8 серолошких подтипова ботулинум токсина: А, Б, Ц1, Ц2, Д, Е, Ф, Г. Серотипови А, Б, Е, Ф, Г могу изазвати ботулизам код људи, али тип А је најснажнији. У свом природном облику, иу облику дозних облика, ботулинум токсин је мешавина различитих протеина. Њихове главне компоненте су неуротоксин (биолошки активна компонента ботулинум токсина) и нетоксични протеини који стабилизују молекул неуротоксина (слика 1). Дешифрује се аминокиселински састав неуротоксина типа А, у лаком ланцу се налази 448 аминокиселина, у тешком ланцу 848. Остали серотипови ботулинум токсина (од Б до Г) разликују се по броју и секвенци аминокиселина, углавном у лаком ланцу.
Механизам деловања свих врста ботулинум токсина.
Главни механизам деловања свих врста ботулинум токсина лежи у пресинаптичкој блокади транспортних протеина, који обезбеђују транспорт ацетилхолинских везикула кроз калцијумске канале нервног терминала периферне холинергичке синапсе и накнадно ослобађање ацетилхолина у синаптички расцеп. Ацетилхолин је посредник у синапси парасимпатичког нервног система, неких ЦНС синапса, у соматским моторним и преганглионским завршетцима симпатичког живца. Холинергични рецептори се налазе у скелетним и глатким мишићима, унутрашњим органима, симпатичким и парасимпатичким ганглијима. Посебан тип холинергичких рецептора су Х-холинергични рецептори аферентних завршетака који се налазе у вегетативним ганглијима, где су у суштини рецептори сензорних влакана..
Код интрамускуларне ињекције ботулинум токсина, јављају се два ефекта: директна инхибиција а-мотонеурона на нивоу неуромускуларне синапсе и инхибиција г-мотонеурон холинергичке синапсе на интрафузном влакну. Клинички се то манифестује израженом релаксацијом убачених мишића и значајним смањењем бола у њима. Када интрадермална ињекција развије блокаду постганглионских симпатичких нерава за 6-8 месеци и престаје знојење.
Када се примењује локално у терапијским дозама, ботулинум токсин не продире у крвно-мождану баријеру и не изазива значајне системске ефекте..
Чини се да постоји минималан пресинаптички напад и преокретни аксонални транспорт са места његовог увођења, што може послужити као основа за испољавање удаљених ефеката лека. Процес пресинаптичког цијепања транспортних протеина ботулинум токсином је неповратан и траје у просјеку 30-60 минута, тако да је специфични ботулинум антитоксин дјелотворан само један сат након што је токсин примијењен на циљне органе..
Упркос чињеници да се ћелијски ефекти развијају веома брзо и неповратно, клинички релаксирајући ефекат мишића након убризгавања почиње да се манифестује након неколико дана: у малим мишићима лица, гркљана, четкице - у 2-7 дана, у великим мишићима врата, удова и трупа - у 7-14 дана, у кожи и егзокриним жлездама - у 1-5 дана. Међутим, постоје опажања и за тренутни почетак ефекта, и за одложено 3-4 недеље. 1-2 месеца након ињекције почиње процес раста нових нервних терминала из аксона, где је транспорт ацетилхолина претходно блокиран, са формирањем нових функционално активних неуромускуларних синапси (тзв. Клијање), што на крају доводи до обнављања мишићних контракција после 3- 6 месеци након ињекције, али понекад ефекат траје до 1 године или дуже (слика 2).
Хистолошке студије су показале да чак и након 30 понављаних ињекција у исти мишић (код третмана, на пример, фокалне дистоније), не долази до иреверзибилне денервације и атрофије..
Ботулинум токсин типа А (БТА) блокира СНАП-25, најактивнији транспортни протеин. Сва периферна синаптичка трансмисија у организму се спроводи уз учешће транспортних протеина, тако да ботулинум токсин може да има ефекат где год раде транспортни протеини - у мишићном ткиву, у егзокриним жлездама, у рецепторима за бол.
Сходно томе, клинички обим ботулинум токсина (лекови Диспорт, Боток) може укључивати 4 групе различитих синдрома:
1 - хиперактивност пругастих мишића (страбизам, хемифацијални спазам, блефароспазам, спастички тортиколис и друге фокалне дистоније, спастичност, церебрална парализа, ригидност, хиперфункционалне боре, тремор, тикови итд.);
2 - хиперактивност мишића сфинктера (цардиа ацхаласиа, поремећаји мокрења - детрусор-спхинцтер диссинерги, спастична констипација, хемороиди и ректалне пукотине, вагинизам);
3 - хиперфункција егзокриних жлезда (хиперхидроза, хиперсаливација, лацриматион);
4 - болни синдроми (миофасцијални и мишићно-тонички синдроми, тензијска главобоља, мигрена, бол лица).
Изузетно је важно развити начине да се побољша и продужи ефекат ињекције, јер честе поновљене ињекције могу довести до формирања антитела, а такође значајно повећати трошкове лечења..
Откривено је да се трајнији и потпунији ефекти токсина манифестују са максималном контракцијом мишића, уз довољну интрацелуларну концентрацију калцијумових јона (и, могуће, калијума), када су изложени ниским температурама. Стога, током припреме за терапеутску ињекцију (за 2 недеље), пацијенту се препоручује узимање додатака калцијума и калијума витамином Д, непосредно пре убризгавања и одмах након тога - да се охлади подручје убризгавања, као и да се напрезање мишића за ињектирање интензивно 15 до 30 минута. процедуре.
Физиолошки и клинички ефекти ботулинум токсина А
До данас су се прикупили докази који указују да су ефекти БТА у третману фокалне дистоније и других неуролошких поремећаја много сложенији и шири од привремене локалне јединице за држање у терминалима а-мотонеурона. Очигледно, постоји блокада и интрафузних и ванфузних влакана, која могу објаснити шире подручје деловања лека након локалне администрације. Такође се претпоставља ефекат токсина на терминале осетљивих влакана различитих модалитета. Посебно, ово може објаснити брзи аналгетски ефекат БТА ињекције. Због деаферентационог механизма рецептора мишићног вретена и других типова осетљивих система, БТА може имати индиректне ефекте на одељења ЦНС-а. Испитивање моторног потенцијала открило је смањење латентних периода његових компоненти, смањење активације паријеталне кортекса и каудалног додатног моторног подручја током ПЕТ-а, промена реципрочне инхибиције на нивоу кичмене мождине код пацијената са дистонијом крака, појединачних компоненти стабљике тригеминалног и слушног евоцираног потенцијала.
Централни механизми деловања БТА испитивани су у лечењу пацијената са кранијалном дистонијом (ЦД) и цервикалном дистонијом (ЦД). У 25% случајева откривен је удаљени ефекат: након убризгавања лека у мишиће једног подручја, пацијенти са мултифокалном дистонијом су показали смањење дистоних поремећаја у другим областима. Овај ефекат се не може објаснити дифузијом лека у суседне мишићне групе, јер се тај ефекат може манифестовати у редукцији дистоније у удаљеним мишићима (на пример, смањење манифестација спазма писања у лечењу ЦД и ЦД). У студији абдоминалних рефлекса, показано је значајно смањење интернеуронске хиперактивности карактеристичне за дистонију, иако она није достигла нормалне нивое након прве ињекције. Смањење ексцитабилности интернеурона кичменог стуба може указивати на дејство БТА на неуронске системе централног нервног система кроз смањење аферентног протока до кичмене мождине. Овакав посредовани ефекат ботулинум токсина на интернеуроне стабљике и кичменог стуба може бити једно од највероватнијих објашњења за удаљене ефекте уочене у терапеутској пракси. Јасно је да је механизам дејства ботулинум токсина шири од само локалног мишићног релаксантног ефекта. Клиничке ремисије током дистоније, често узроковане убризгавањем лека, такође су могуће због чињенице да деаферентација рецептора мишићног вретена узрокованог овим леком може довести до реструктурирања неуродинамичког супстрата дистоније. То нам омогућава да БТА сматрамо средством не само симптоматског, већ и патогенетског третмана дистоније. Утицај БТА на аферентне механизме потврђен је и динамиком болних манифестација: бол нестаје пре него што се испољи пуни мишићни релаксантни ефекат лека..
Током разговора са пацијентом и / или његовим рођацима, потребно је објаснити механизам деловања и ефекат лека на главне симптоме болести. Веома је важно поставити реалне циљеве планиране ињекције, која за сваки носолошки облик може бити различита: смањење спазма и бола, повећање волумена покрета, побољшање квалитета живота, повећање друштвене активности, самопослуживање, естетски ефекат итд..
Не треба подржавати илузорни сан о “магичном” леку након једне ињекције скупог лека. Напротив, у случајевима када су потребне понављане ињекције (а то је већина случајева), о овом питању треба унапријед разговарати са пацијентом. Важно је упозорити на очекиване (предвиђене) привремене споредне ефекте, који су повезани не толико са самом процедуром, колико са специфичностима деловања лека у одређеном нозолошком облику. Затим, ако се појаве нуспојаве, пацијент ће их лакше пренијети..
Важност рада са пацијентом када се користе ињекције ботулинум токсина
Пре третмана, пацијент треба да буде упознат са протоколом о информисаном пристанку и да га попуни, дискутујући о нејасним одредбама са лекаром. Ова неопходна етичка процедура пружа додатне гаранције за успјех лијечења. Када год је то могуће, потребно је извршити видео снимање или фотографисање првобитног стања пацијента, а затим поновити током динамичког прегледа након ињекције. Ово је документарни доказ о ефикасности третмана, посебно важном за пацијенте који подцењују његове резултате. Поред тога, видео анализа помаже планирању мишићне селекције пацијента за наредне ињекције..
Просторија у којој се врши ињекција мора бити добро осветљена, топла, пространа, тако да можете видети пацијента у пуном расту, свлачити се и проценити природу моторичких функција у процесу ходања. Пожељно је да пацијент или његови рођаци посматрају процес припреме раствора лека и његовог дозирања у шприцу. Треба поздравити ако пацијенти са лекаром разговарају о плану лечења, па чак ио избору мишића за ињекцију. Анестезија за интрамускуларну ињекцију по правилу није потребна чак ни за децу. Површинска анестезија лидокаин спрејом или "ЕМЛА" гелом се изводи пре интрадермалне примене лека у лечењу хиперхидрозе.
Примарна неефикасност је изузетно ретка - мање од 0,1% након прве ињекције. Увек је веома тешко направити закључак о примарној резистенцији на лек, јер не постоје објективне методе које апсолутно потврђују чињеницу неосетљивости на лек. Ако поновљена ињекција (2 месеца након прве) у истој дози и на истим тачкама нема ефекат (објективно и субјективно), вероватно ће се донети закључак о примарној отпорности.
Секундарна резистенција (која настаје након поновљених ињекција лека и настаје као резултат појављивања неутрализујућих антитела на БТА) може бити потпуна и парцијална, објективна и субјективна, трајна и привремена. Улога антитела је мање од 10% од укупног броја узрока терапеутских неуспеха. Чешће, разлог незадовољавајућег резултата ињекције је недовољна доза лека или нетачна селекција мишића за ињекцију..
Ботулинум токсин у естетској неурологији
Ињекције препарата ботулинум токсина за привремену елиминацију бора лица су сада врло честа естетска процедура. Међутим, уз сву једноставност и очигледност естетског резултата, поступак ињекције ботулинум токсина је увек утицај на нервни систем, од периферног нервног терминала до његових централних делова, тако да интервенција у нервном систему захтева од естетиста и додатну одговорност и додатно неуролошко знање. Ово критично подручје естетске медицине је потпуно естетска неурологија..
У естетској медицини ботулинум токсин се најчешће користи за корекцију бора на лицу који је резултат хиперактивности мишића лица. Главна функција мишића лица је невербална комуникација, преношење људских емоција, или, обрнуто, покушај да се они сакрију уз помоћ свесног обуздавања покрета лица. Код деце и младих људи, кожни набори повезани са покретима мимичког мишића када се смеју, плачу, тугу, пажњу, бес и друге емоције, исправљају се одмах након завршетка контракције одговарајућих мишића. Код одраслих, у оним областима где су боре најчешће, формирају се боре које имају индивидуални образац за сваку особу. Поред контракција мишића, фактори као што су ефекат гравитације, спољашње средине, инсолација, стање поткожног везивног ткива, равнотежа воде и соли и нутритивни фактори, као и професионална активност, менталне особине, и још много тога, утичу на степен формирања бора..
Мимички мишићи горње половице лица, који имају велики "терапеутски прозор", подручја су оптималне корекције са ботулинум токсином. Типичне боре у овој зони су хоризонталне боре на челу, вертикалне боре на носу („боре беса“) и радијалне боре око очију („вране ноге“). Доња половина лица има нижи терапијски прозор за ботулинум токсин у односу на горњу половину лица, тако да је корекција мимичких набора доње половице лица често повезана са ризиком од нежељене слабости мишића, ослабљеног осмеха и артикулације, а много је рјеђа у пракси него корекција горње половице лица..
Евалуација детаља историје и неуролошког статуса је неопходан и важан корак пре поступка ињекције ботулинум токсина, јер мимичке боре могу одражавати поремећаје и периферне и централне инервације мишића лица. На прегледу се често проналази асиметрија лица, како би се одлучило да ли је оригинално, физиолошко или стечено као резултат повреда, операција, оштећења фацијалног нерва током манипулације лица, неуропатије фацијалног нерва, херпес лезија и других узрока, детаљно проучавање историје. и проверити јачину мимичких мишића и симетрију њиховог смањења током извођења стандардних мимичких узорака.
Неуропатија фацијалног нерва (НЛН) је прилично честа болест. Главни узроци оштећења фацијалног нерва су инфективно-алергијски, компресивно-исхемични, трауматични. Тренутно, број пацијената са лезијама фацијалног нерва се повећао због повећања броја кућних и стрелних повреда, онколошких обољења, патологије паротидне пљувачке и компликација након пластичних и реконструктивних операција и козметичких манипулација. НЛН карактерише губитак добровољних и невољних покрета мишића лица, губитак рефлекса, атонија мишића и дегенеративне атрофије мишића. Споља, ово се манифестује асиметријом лица, које се може јавити не само током израза лица, већ и у мировању. Пацијенти имају озбиљне физичке, функционалне поремећаје који смањују квалитет живота. Поремећена естетска перцепција лица, која доводи до психолошке трауме, неприлагођености у друштву.
Лечење НЛН се врши у зависности од етиологије, тежине, трајања, и конзервативно и хируршки. Али чак и са успешним резултатом лечења, тешко је постићи потпуну обнову функције мишића лица, а асиметрија лица може да остане. Према нашим подацима из клиничке студије и електронеуромиографије (ЕНМГ), не само захваћена страна лица, већ и здрава особа пати. У паретичним мишићима настају контрактуре и синкинезе; на здравој страни, хипертоничност мишића лица, отежавајућа асиметрија. Због тога је неопходно исправити откривене повреде и на оболелој и на здравој страни..
Ботулинум токсин се убризгава у хипертоничне мишиће здраве стране иу зоне контрактуре и синкинезе на захваћеној страни..
Једно од важних подручја естетске неурознаности је лијечење знојења. Према статистикама, хиперхидроза се јавља код мушкараца 1,5 пута чешће него код жена. Јер узроци хиперхидрозе се деле на примарне (тзв. Есенцијалне) и секундарне (у поређењу са другим болестима). Преваленција хиперхидрозе може бити генерализована и локална. Есенцијална хиперхидроза је најчешћи облик поремећаја знојења, локализована хиперхидроза пазуха, дланова и стопала је чешћа. Код пацијената са есенцијалном хиперхидрозом примећено је и повећање броја знојних жлезда и повећање њиховог одговора на нормалне, чак и безначајне стимулусе. По правилу, есенцијална хиперхидроза се манифестује из детињства, драматично се повећавајући током пубертета..
Пре постављања дијагнозе есенцијалне (примарне) хиперхидрозе, неопходно је искључити бројне неуролошке, ендокрине и соматске болести које узрокују секундарну хиперхидрозу. Последњих година најпопуларнији метод лечења локалне хиперхидрозе у свету је интракутана примена ботулинум токсина. Након третмана, компензаторна хиперхидроза се никада не јавља. Ботулинум токсин се може користити за лечење свих типова локалне хиперхидрозе, примарне и секундарне, укључујући и ретке облике као што су лице, глава и ингвинална хиперхидроза..
Важан правац естетске неурознаности је анализа узрока нуспојава и нежељених догађаја. Природа нежељених ефеката може бити различита, често нежељени ефекти показују постојећу латентну патологију, а посебно асиметрија утицаја може открити патологију фацијалног нерва, а главобоља може указивати на укљученост тригеминалног нервног система или компензацијску напетост окципиталних мишића. У свим случајевима појаве нежељених догађаја, први корак треба да буде идентификација дијагностички значајних споредних ефеката и даље неуролошко испитивање, а затим корекција, ако је могуће, естетских недостатака..
Неадекватан или асиметрични ефекат ињекције, чак иу случајевима правилне примене и правилно израчунатих доза, може бити повезан са бројним околностима: асиметрија структуре мишића, слабо везивно ткиво, стање након операција, ендокрини и метаболички поремећаји, фаза менструалног циклуса (није пожељно убризгавање ињекције) менструација), итд. Стога, правило треба да буде жеља да се постигне не максимално могући, већ оптималан естетски ефекат.
Тако, у естетској неурологији, дијагностички правац постаје приоритет, дозвољавајући козметологу у раној фази да посумња на могући неуролошки поремећај и благовремено предузме мјере. У том смислу ињекција ботулинум токсина није само доказано и поуздано терапеутско и естетско средство, већ и важна дијагностичка метода..
Чланак је одштампан у скраћеници..
Басед он рмј.ру
предлаже да погледа мастер класу Олге Ратмировне Орлова о поступку ињекције ботулинум токсина - за жене и мушкарце, коју је представила на КСИВ Међународном симпозијуму о естетској медицини (Москва, 2015).